Спонтанная тотальная регрессии злокачественных опухолей. Миф или рельность? - Метод РРИ

Перейти к контенту

Главное меню:

«Спонтанная тотальная регрессии злокачественных опухолей.
Миф или реальность?»
д. м. н. профессор, главный научный сотрудник лаборатории лучевой терапии и комплексных методов лечения онкологических заболеваний Г. А. Паньшин
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России
Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. 2024; 2024(4):84-92.
https://vestnik.rncrr.ru/vypusk/vypusk-24/Tom%204/Panshin.pdf

Резюме
Спонтанная регрессия рака - достаточно редкое явление в онкологической практике - определяется как исчезновение злокачественного новообразования без какого-либо специального противоопухолевого лечения или при явно неадекватном терапевтическом лечении данного вида опухолевого процесса. На сегодняшний день в научной литературе описано более тысячи случаев спонтанной регрессии рака, однако пока сложно сказать, насколько распространен этот феномен в клинической практике. Этиология спонтанной регрессии рака окончательно не выяснена. Существуют различные гипотезы, касающиеся патофизиологии спонтанной регрессии рака. Этот феномен может быть связан с иммунной активацией, устранением возможного патогена, гормональными изменениями, изменением кровоснабжения, апоптозом клеток, некрозом опухоли, инфекцией, цитокинами, хемокинами, растительными препаратами и т.д. В связи с этим знание механизмов, способствующих самоуничтожению опухоли, было бы чрезвычайно важным и весьма полезным фактором для разработки более эффективных противоопухолевых терапевтических методик для специального лечения злокачественных новообразований. В данной статье в краткой форме представлены существующие на сегодняшний день гипотезы, касающиеся проблемы спонтанной регрессии злокачественных опухолей, и приведен ряд реально подтвержденных примеров этого явления в клинической практике.
Введение
Хотя на сегодняшний день в научной литературе описано более тысячи случаев спонтанной регрессии рака, до сих пор практически невозможно сказать, насколько распространено это явление в клинической практике. В то же время очень немногие авторы осмелились сделать заявление о частоте спонтанной регрессии рака. Так, согласно имеющейся на сегодняшний день информации о спонтанной регрессии рака, отраженной в наиболее крупных публикациях на эту тему, считается, что, по некоторым оценкам, спонтанная регрессия злокачественных опухолей происходит примерно у одного из 80 000-100000 онкологических больных. Можно также утверждать, что это число, вероятно, очень приблизительное, тем более что это явление наиболее характерно только для некоторых форм рака, таких как меланома (рак кожи), почечно-клеточный рак, нейробластома (рак надпочечников) и некоторые виды злокачественных заболеваний кроветворной системы. При этом у пациентов, у которых наблюдалась спонтанная регрессия рака, большинство таких регрессий было связано с возникновением острых инфекций, которые часто приводят к повышению температуры тела и стимуляции иммунной системы. И, практически всегда, одной из наиболее вероятных причин спонтанной регрессии считается то, что организм
запускает иммунный ответ против специфических антигенов, присутствующих на поверхности опухолевых клеток. Приведенные выше данные, конечно, можно подвергнуть критике, но они доказывают, что в определенной степени рак не является окончательно необратимым процессом. Следует подчеркнуть, что спонтанная регрессия опухоли - явление, которое наблюдается уже сотни, если не тысячи лет. Хотя это может показаться сказкой или, в лучшем случае, аномалией, встречающейся один на миллион, случаи спонтанного излечения от рака фиксируются в научной литературе с удивительной частотой на протяжении сотен лет. Что касается возможной причины спонтанной регрессии злокачественных опухолей, то можно сослаться на следующее предположение, сделанное еще в 1990 году после обобщения 489 случаев спонтанной регрессии рака за период с 1900 по 1987 год. «Подводя итог, нам остается заключить, что, хотя ежегодно продолжает публиковаться большое количество интересных и необычных случаев спонтанной регрессии рака, убедительных данных, объясняющих их возникновение, по прежнему мало. И хотя почти половина авторов не смогли предложить или указать возможную реальную причину спонтанной регрессии, остальные постулировали следующие факторы, ответственные за этот феномен: иммунологический, эндокринный, хирургический, некроз, инфекция или хирургическая травма. Единственным неортодоксальным фактором в данной ситуации, который встречался в литературе, был психологический фактор. В целом, мы пришли к выводу, что литература по спонтанной регрессии рака все еще не может дать однозначного описания механизмов, влияющих на эту регрессию».
Известно, что стандартное определение спонтанной регрессии, представляющей собой «частичное или полное исчезновение злокачественной опухоли при отсутствии лечения или при наличии терапии, считающейся недостаточной для оказания значительного влияния на болезнь», было предварительно составлено докторами Уорреном Коулом и Тилденом Эверсоном в 1956 г. [11] и окончательно сформулировано в их совместной монографии в 1966 году [1].
Следует отметить, что в настоящее время Национальный институт рака (NCI, США) определяет спонтанную регрессию рака как уменьшение размера или протяженности опухоли в организме без видимых причин [10]. Хотя термин «спонтанная» подразумевает «без видимых причин», обзор опубликованных сообщений по этой проблеме показывает, что спонтанная регрессия опухоли чаще всего совпадает с наличием (или приобретением) острых инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых или даже протозойных). При этом следует подчеркнуть, что, хотя большинство исследований спонтанной регрессии рака оглядываются назад и пытаются определить, почему это происходит, а рак просто исчезает без какого-либо специфического противоопухолевого лечения, проспективное исследование 2008 года показало, что спонтанная регрессия встречается гораздо чаще, чем мы думаем. Это исследование, посвященное скрининговой маммографии, показало, что некоторые инвазивные раки молочной железы, выявленные с помощью маммографии, по тем или иным причинам неожиданно спонтанно регрессировали. В этом исследовании было подсчитано, что в 22% случаев инвазивный рак молочной железы самоликвидировался без какого-либо специфического противоопухолевого лечения [12]. Примечательно, что все эти выявленные опухоли были практически бессимптомными (женщины не замечали уплотнения в груди, сопровождающегося отеком или болью), а значит, без скрининга они никак не могли узнать, что у них инвазивный рак. А поскольку в настоящее время существует достаточно много видов рака, для которых еще не разработаны современные методы скрининга, вполне возможно, что ранний инвазивный рак появляется и исчезает до постановки диагноза гораздо чаще, чем мы думаем. При этом неизвестно, какая молекулярная основа лежит в основе спонтанной регрессии рака. В то же время существуют теории его возникновения, охватывающие целый спектр причин, от духовных до посттравматических и иммунологических основ, которые, безусловно, в той или иной степени могут иметь практическое воплощение в реальных жизненных ситуациях (см. приведенные примеры). В то же время можно заметить, что у людей, у которых происходила спонтанная регрессия рака, большинство этих регрессий обычно было связано с возникновением острых инфекций, которые, как известно, часто приводят к повышению температуры тела и, следовательно, в определенной степени к стимуляции иммунной системы. В этой связи следует отметить, что в прошлом именно случайные инфекции послужили толчком к появлению целого ряда первых зачаточных методов иммунотерапии рака. В то же время Коли, которого большинство исследователей считают основоположником иммунотерапии рака [13], также обнаружил, что многие врачи прошлого использовали эти инфекции для практической пользы своих пациентов.
Таким образом, иммунотерапия рака практиковалась в клинических целях уже тысячи лет назад. Так, например, в трудах папируса Эберса (ок. 1550 г. до н. э.) приводятся рекомендации великого египетского врача Имхотепа (ок. 2600 г. до н. э.), предписывающего наложение припарок на опухоли с последующим разрезом, который приводил к ее инфицированию с последующим регрессом [14].
К 1800 году н.э. первые, достаточно примитивные формы иммунотерапии рака стали широко известны и, в ряде случаев, приняты к практическому применению. Однако стимулированная иммунотерапия в лечении злокачественных опухолей пережила во второй половине XX века своеобразную естественную смерть по ряду вполне объективных причин. Во-первых, с появлением новой концепции асептики хирургия рака, как и любая другая хирургия, стала стерильной процедурой с развитием меньшего количества послеоперационных инфекций, особенно после внедрения в хирургическую практику асептических методов Листера в конце 1800-х годов [15]. Во-вторых, к моменту смерти Коли в 1936 году развивающаяся радиотерапия (в то время - рентгенотерапия) уже была достаточно признанным методом лечения злокачественных новообразований, а химиотерапия постепенно завоевывала признание в медицинском мире. В то же время эти методы противоопухолевого лечения обладали высокой иммуносупрессивностью и легче поддавались стандартизации, чем общепринятый в то время методический подход Коли (токсины Коли) [16]. В-третьих, назначение антибиотиков еще больше снизило частоту послеоперационных инфекций, а жаропонижающие средства вошли в повседневный обиход для устранения лихорадки и дискомфортных симптомов, характерных для развития иммунного ответа на первоначальное возобновление рака. Однако может ли это означать, что простая стимуляция иммунной системы вызывает регрессию опухоли?
Как известно, одной из вероятных причин спонтанной регрессии является то, что организм запускает иммунный ответ против специфических антигенов, присутствующих на поверхности опухолевых клеток. Однако опухоли очень изменчивы как в своем генетическом разнообразии, так и в поведении, что может приводить к неуклонному прогрессированию заболевания у одних людей и спонтанной регрессии у других. При этом опухоли одного и того же типа (например, рак молочной железы) могут мутировать поразному. Это может влиять на скорость роста опухоли или вероятность ее распространения (метастазирования) в различные органы и ткани, а также на ее реакцию на проводимое противоопухолевое лечение. В конечном счете, вероятно, что генетические мутации также в определенной степени ответственны за спонтанную регрессию опухоли. Предполагается, что нейробластома, являющаяся разновидностью редкого детского рака, может пролить свет на то, как генетические изменения могут влиять на спонтанную регрессию. Это заболевание ежегодно диагностируется примерно у 100 детей в Великобритании, но прогрессирует поразному в зависимости от возраста ребенка [17]. Так, опухоли у детей младше 18 месяцев могут исчезать с помощью лечения или без него (тип 1). Но дети старше 18 месяцев нуждаются в интенсивном лечении, и только 40-50 % из них выживают более 5 лет (тип 2).
Нейробластомы I типа имеют отличную генетику от нейробластом II типа. Кроме того, опухоли I типа обычно имеют большое количество клеточных рецепторов для нейротрофического рецептора тирозинкиназы 1 (TrkA), что может заставить опухолевые клетки уничтожать сами себя. Напротив, нейробластомы II типа имеют большее количество других рецепторов (TrKB), что делает эти опухоли более агрессивными. Другое возможное объяснение заключается в том, что нейробластомы первого типа демонстрируют очень низкий уровень активности фермента теломеразы по сравнению с опухолями второго типа. В этом случае теломераза контролирует длину специализированных участков ДНК, которые позволяют клетке непрерывно делиться. В нейробластомах I типа они очень короткие и нестабильные из-за низкой активности фермента, что провоцирует гибель клеток. В то же время не исключены эпигенетические изменения, которые изменяют активность различных белков, что может приводить к самоуничтожению некоторых опухолей [18]. В целом, хотя точные механизмы, лежащие в основе спонтанной регрессии злокачественных опухолей, пока неясны, вполне вероятно, что у людей с определенным генетическим профилем важную роль должна играть стимуляция сильного иммунного ответа.
Основная часть
Современные методы лечения первичного рака, как правило, не используют преимущества собственной иммунной системы пациентов и не стимулируют ее для достижения регрессии опухоли, а активно подавляют ее и, таким образом, не действуют параллельно с собственными защитными механизмами организма, а противостоят его естественной роли. В то же время представляется неоспоримым, что идеальное специальное лечение рака должно включать, с одной стороны, стимуляцию иммунной системы с ее in vivo воспроизводимыми противораковыми механизмами, а с другой - ее комплексное сочетание с уже принятыми методами противоопухолевой терапии. В то же время острые инфекции очень эффективны как для профилактики, так и для регрессии опухолей, а детские лихорадочные инфекции могут предотвратить развитие рака даже во взрослом возрасте. Более того, известно, что асептика, контроль температуры, хирургическое вмешательство и иммуносупрессивная терапия имеют обратную связь с регрессом рака, в то время как острая инфекция, лихорадка и противораковые вакцины посредством иммуностимуляции вызывают регресс рака, иногда даже на очень поздней стадии заболевания, и в какой-то степени доказывают, хотя и спорную, парадигму, что рак не является необратимым процессом без специфического противоопухолевого лечения. Ниже я привожу несколько известных случаев спонтанной регрессии рака, которые вызывают как споры, так и ряд вопросов о том, почему и как они произошли. Возможно такие случаи служат вдохновляющими примерами того, что возможно проявление мощных механизмов самовосстановления даже при запущенных формах злокачественных новообразований.
Первое наблюдение
Самый ранний зарегистрированный случай спонтанной регрессии рака произошел в конце XIII века в Италии. Католический священник Перегринус Лациози (1260-1340), который в общей сложности провел 62 года своей жизни в сане, в какой-то момент чудесным и необъяснимым образом избавился от большой опухоли, которая была в его левой голени и росла на глазах. Опухоль рассосалась, а зловоние - верный признак инфекции – было настолько невыносимым, что его друзья не могли долго оставаться с ним наедине. Плановая ампутация конечности казалась тогда единственно возможным выходом из ситуации. Однако, когда хирурги попытались приступить к операции, выяснилось, что опухоль необъяснимым образом полностью регрессировала. Впоследствии у него не было рецидивов рака, и он дожил до 80 лет. Также сообщается, что он совершал как лично, так и по молитвам, обращенным к нему после смерти, такие чудеса, как исцеление слепых, изгнание злых духов и исцеление тяжелых травм живота. В 1726 году он был канонизирован как Святой Перегринус и причислен к лику святых, а также признан Римско-католической церковью покровителем раковых больных. Примечательным и труднообъяснимым явлением является и тот факт, что, по некоторым данным, в четырех случаях (1608, 1697, 1715 и 1926) гг.), когда его останки были эксгумированы для исследования, тело было найдено неповрежденным. Из-за этого случая опухоли пациентов, у которых происходит спонтанная регрессия, также называют «опухолью святого Перегрина» [19]. Что касается вопроса о том, может ли вера (через молитвы), как в предыдущем примере, исцелять рак, то мы приводим, хотя и с осторожностью, следующее наблюдение.
Второе наблюдение
В 2014 году в Oxford Quarterly Journal of Medicine был опубликован случай спонтанного излечения пациентки [20], в котором подробно рассказывается о ранее здоровой 74-летней ирландке, которую направили к дерматологу для лечения сыпи на голени, сохранявшейся в течение трех лет. После биопсии был поставлен диагноз плоскоклеточного рака кожи. При обследовании с помощью ПЭТ/КТ с 18FDG было выявлено 12 кожных узловых образований ниже колена на правой ноге и низкое поглощение препарата в двух морфологически нормальных правых паховых лимфатических узлах. Впоследствии с пациенткой обсуждались различные варианты специального лечения, включая радиотерапию и системную химиотерапию, вплоть до ампутации конечности выше колена, но пациентка принципиально отказалась от всех этих вариантов. На контрольном приеме через 12 недель врачи отметили уменьшение количества и размеров очагов поражения на ноге женщины. Впоследствии, через 20 недель после первого визита, все поражения на ноге исчезли, а на ПЭТ-сканировании всего тела рак не был обнаружен. В дальнейшем пациентка проходила обследование каждые шесть месяцев, и через 18 месяцев она оставалась здоровой и без признаков роста опухоли. Хотя лечащие врачи не смогли объяснить внезапное и полное избавление женщины от рака, Алан Ирвин, врач пациентки в больнице Святого Джеймса в Дублине, сказал, что ей не нужны никакие медицинские объяснения, поскольку она приписывает свое чудесное исцеление Божьей милости и простому поцелую религиозной реликвии в момент веры и преданности Богу.
Третье наблюдение
В январе 2020 года в рецензируемом журнале Cureus Journal of Medical Science было опубликовано сообщение о случае спонтанной регрессии рака легкого [21]. Авторы описали свой опыт наблюдения за 73-летним мужчиной, у которого регрессия злокачественной опухоли произошла без лечения. Пациент долгое время курил и жаловался на одышку и затрудненное дыхание при физической нагрузке. КТ грудной клетки выявила опухолевое образование в левой нижней доле легкого, а ПЭТ-сканирование, проведенное через три недели, подтвердило наличие опухолевого узла, соответствующего первичному раку легкого без признаков метастатического заболевания. Последующая тонкоигольная аспирационная биопсия подтвердила диагноз плоскоклеточного рака легкого. Пациенту была предложена хирургическая резекция легкого и/или лучевая терапия, от которых он категорически отказался.
При обследовании через 10 недель после биопсии сканирование показало заметное уменьшение размеров опухолевого образования. Пациент решил отложить лечение до очередного контрольного обследования, и через 12 недель компьютерная томография показала дальнейшее уменьшение размеров опухоли, которая составила половину от первоначального размера. Учитывая многообещающую тенденцию к выздоровлению, пациент продолжил откладывать медицинское вмешательство по своему желанию. Впоследствии были проведены еще два сканирования с разницей в три месяца, а затем через шесть месяцев, и все они показали продолжающееся уменьшение опухолевой массы без признаков активации заболевания. Дальнейшие исследования подтвердили окончательные результаты спонтанной и полной регрессии рака.
Четвертое наблюдение
В научной статье 2019 года, опубликованной в отделении радиологии Научно-исследовательского института Медицинского центра Шига в Японии, описан случай спонтанной регрессии Т-клеточной лимфомы у 74-летнего мужчины, который обратился в центр с постоянными болями в животе [22]. Расширенная компьютерная томография выявила множественные низкоплотные очаги в печени и селезенке, а ПЭТ/КТ всего тела - поражения костей; последующие хирургические биопсии двух опухолей из печени и селезенки подтвердили диагноз гепатоспленической Т-клеточной лимфомы. Через полтора месяца после биопсии пациент пришел в Центр для проведения ПЭТ/КТ перед началом химиотерапии. Однако сканирование показало полное исчезновение всех опухолевых очагов. Поскольку никаких очагов, требующих специального лечения, обнаружено не было, а новые анализы крови были в полном порядке, пациент был выписан без какого-либо активного лечения. Следует отметить, что у врачей, занимавшихся лечением пациента, не было другого объяснения спонтанной регрессии, кроме гипотезы о том, что эксцизионная биопсия могла стать «пусковой травмой», стимулировавшей механизм самовосстановления. Это обстоятельство свидетельствует, что иммунный ответ пациента на относительно небольшую травму в виде хирургической биопсии мог стать причиной спонтанной регрессии рака.
Заключение
Спонтанная регрессия опухоли и исцеление от рака, которые до недавнего времени вызывали множество споров, теперь воспринимаются как неоспоримый факт. Дальнейшее изучение таких случаев может привести к лучшему пониманию естественного течения неопластических заболеваний, которые так часто прогрессируют, но редко регрессируют. Сообщаемый в настоящее время, хотя и небольшой, процент спонтанной регрессии ряда злокачественных опухолей доказывает тот примечательный факт, что рак не является.
Хотя точные механизмы, лежащие в основе спонтанной регрессии опухолей, до сих пор окончательно не выяснены, вероятно, что стимуляция сильного иммунного ответа в начале опухолеобразования должна играть важную роль у людей с определенными генетическими профилями. Таким образом, дальнейшие исследования, изучающие связь между генетикой и стимуляцией иммунного ответа, вероятно, дадут ответ на вопрос, как мы можем выявить опухоли, способные к спонтанной регрессии.
Несомненно, следующим шагом станет разработка препаратов, способных искусственно стимулировать иммунную систему и воздействовать на опухоли на основе их генетической структуры. В то же время представляется реальным, что разработка животных моделей, имитирующих спонтанную регрессию злокачественных опухолей человека, также может стать бесценным инструментом в этом начинании.
Список литературы
1. Everson TC, Cole WH. Spontaneous regression of cancer: a study and abstract of reports in the world medical literature and of personal communications concerning spontaneous regression 91 of malignant disease. Philadelphia and London: WB Saunders company, 1966. In-8, VII-560 pages.
2. Cole WH. Spontaneous regression of cancer and the importance of finding its cause. Natl Cancer Inst Monogr. 1976 Nov;44:5-9. PMID: 799760.
3. Boyd W (1966). Spontaneous regression of cancer. Published by Charles C Thomas, Springfield, 1966.
4. Challis GB, Stam HJ. The spontaneous regression of cancer. A review of cases from 1900 to 1987. Acta Oncol. 1990;29(5):545-550. doi: 10.3109/02841869009090048.
5. Kucerova P, Cervinkova M. Spontaneous regression of tumour and the role of microbial infection--possibilities for cancer treatment. Anticancer Drugs. 2016 Apr;27(4):269-277. doi: 10.1097/CAD.0000000000000337.
6. Oiseth SJ, Aziz MS. Cancer immunotherapy: a brief review of the history, possibilities, and challenges ahead. J Cancer Metastasis Treat. 2017;3:250-261. doi: 10.20517/2394- 4722.2017.41.
7. Chida K, Nakanishi K, Shomura H, Homma S, Hattori A, Kazui K, Taketomi A. Spontaneous regression of transverse colon cancer: a case report. Surg Case Rep. 2017 Dec;3(1):65. doi: 10.1186/s40792-017-0341-z.
8. Radha G, Lopus M. The spontaneous remission of cancer: Current insights and therapeutic significance. Transl Oncol. 2021 Sep;14(9):101166. doi: 10.1016/j.tranon.2021.101166.
9. Dong H, Markovic SN. The Basics of Cancer Immunotherapy. New York, NY: Springer, 2018.
10. Jessy T. Immunity over inability: The spontaneous regression of cancer. J Nat Sci Biol Med. 2011 Jan;2(1):43-49. doi: 10.4103/0976-9668.82318.
11. Cole WH, Everson TC. Spontaneous regression of cancer: preliminary report. Ann Surg. 1956 Sep;144(3):366-383. doi: 10.1097/00000658-195609000-00007.
12. Zahl PH, Maehlen J, Welch HG. The natural history of invasive breast cancers detected by screening mammography. Arch Intern Med. 2008 Nov 24;168(21):2311-2316. doi: 10.1001/archinte.168.21.2311.
13. McCarthy EF. The toxins of William B. Coley and the treatment of bone and soft-tissue sarcomas. Iowa Orthop J. 2006;26:154-158. PMID: 16789469.
14. Dawson W.R., Ebbell B. The papyrus ebers; the greatest egyptian medical document. J. Egypt Archaeol. 1938;24(1):250-251.
15. Michaleas SN, Laios K, Charalabopoulos A, Samonis G, Karamanou M. Joseph Lister (1827- 1912): A Pioneer of Antiseptic Surgery. Cureus. 2022 Dec 21;14(12):e32777. doi: 10.7759/cureus.32777.
16. Hoption Cann SA, van Netten JP, van Netten C. Dr William Coley and tumour regression: a place in history or in the future. Postgrad Med J. 2003 Dec;79(938):672-680. PMID: 14707241.
17. Gatta G, Botta L, Rossi S, Aareleid T, Bielska-Lasota M, Clavel J, et al; EUROCARE Working
Group. Childhood cancer survival in Europe 1999-2007: results of EUROCARE-5—a population-based study. Lancet Oncol. 2014 Jan;15(1):35-47. doi: 10.1016/S1470- 2045(13)70548-5.
18. Barbieri E, De Preter K, Capasso M, Chen Z, Hsu DM, Tonini GP, et al. Histone chaperone CHAF1A inhibits differentiation and promotes aggressive neuroblastoma. Cancer Res. 2014 Feb 1;74(3):765-774. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1315.
19. Jackson R. Saint Peregrine, O.S.M.--the patron saint of cancer patients. Can Med Assoc J. 1974 Oct 19;111(8):824-827. PMID: 4609160.
20. Foley C, Moran B, McMenamin M, McDermott R, Ormond P, Irvine AD. Spontaneous regression of cutaneous metastases of squamous cell carcinoma. QJM. 2014 Jan;107(1):61-63.
doi: 10.1093/qjmed/hct162. 92
21. Shatola A, Nguyen KN, Kamangar E, Daly ME. Spontaneous Regression of Non-small Cell Lung Cancer: A Case Report and Literature Review. Cureus. 2020 Jan 12;12(1):e6639. doi: 10.7759/cureus.6639.
22. Nakamoto R, Okuyama C, Oka S. Complete Spontaneous Regression of Hepatosplenic T-Cell Lymphoma After Surgical Biopsy. Clin Nucl Med. 2020 Feb;45(2):e88-e91. doi: 10.1097/RLU.0000000000002782.
 
 
Назад к содержимому | Назад к главному меню