Может ли организм излечить себя от рака? - Метод РРИ

Перейти к контенту

Главное меню:

Может ли организм излечить себя от рака?

Основные звенья в иммунной системе и их роль в противоопухолевой защите.

Т.Н. Заботина, А.И. Черткова, А.А. Борунова, И.Б. Шоуа, З.Г. Кадагидзе

ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

Материалы конгресса. Злокачественные опухоли, 2023, том 13, стр. 100–103.

(https://www.malignanttumors.org/jour/article/view/1192)

Аннотация

Иммунная система является одной из основных систем гомеостаза. Только иммунная система способна отличать «свое» от «чужого», и обеспечивать защиту организма от чужеродных агентов, включая патогенные микроорганизмы и клетки злокачественных опухолей. На существование эндогенного контроля роста опухолей указывают и случаи спонтанной регрессии опухолей. Спонтанная регрессия рака определяется как полное или частичное исчезновение злокачественной опухоли при отсутствии терапии, способной вызвать противоопухолевый эффект, однако современные подходы к лечению сократили частоту спонтанных регрессий. Иммунное микроокружение опухоли представлено как клетками миелоидного ряда, так и клетками лимфоидного происхождения. Важно отметить фенотипическую и функциональную гетерогенность каждой из этих групп клеток, опосредующих реализацию как эффекторных, так и регуляторных функций. Среди других критических факторов, влияющих на способность различных звеньев клеток осуществлять иммунные реакции, следует отметить их степень и характер инфильтрации в опухоли. Тем не менее, основными иммунокомпетентными клетками являются лимфоциты, способные для решения конкретных задач рекрутировать любые лейкоциты крови. Именно лимфоциты обладают способностью распознавать и запоминать информацию, т. е. обладают иммунологической памятью.

Иммунная система подавляет развитие злокачественных опухолей, используя различные механизмы: ликвидацию или подавление вирусной инфекции, что защищает организм от вирус-индуцированных опухолей; своевременную элиминацию патогенов и предотвращение образования воспалительного очага, способствующего развитию опухоли; специфическое распознавание опухолевых (ОСА, ОАА, ОФА) антигенов и элиминация опухолевых клеток.

Оценка факторов

Значительное повышение частоты злокачественных опухолей у больных с первичными иммунодефицитами, а также у пациентов, получавших иммунодепрессивную терапию в связи с трансплантацией различных органов, подтверждает эту гипотезу [3]. На существование эндогенного контроля роста опухолей указывают и случаи спонтанной регрессии опухолей. Спонтанная регрессия рака определяется как полное или частичное исчезновение злокачественной опухоли при отсутствии терапии, способной вызвать противоопухолевый эффект. В 1966 году Эверсон и Коул опубликовали классическую монографию по этой теме, в которую были включены 176 хорошо задокументированных случаев спонтанной регрессии рака, зафиксированных с 1900 по 1964 год, и перечислены критерии диагноза [4]. Это явление, наблюдается уже сотни, если не тысячи лет. Хотя термин «спонтанная» подразумевает «без видимой причины», обзор отчетов о случаях за последние несколько сотен лет показывает, что регрессия обычно совпадает с острыми инфекциями. Уже в те годы предполагалось, что основной механизм этого явления связан с вовлечением в процесс иммунной системы хозяина [5]. Наблюдения этого неспецифического явления привели к появлению активных методов иммунотерапии рака в 1700-х годах.

К 1890-м годам Уильям Коули усовершенствовал этот подход с помощью бактериальной вакцины, которая при правильном введении могла вызвать полную регрессию обширного метастатического заболевания. К сожалению, после смерти Коули его вакцина и методика оказались в безвестности. Современные подходы к лечению сократили частоту спонтанных регрессий [6]. Shuttleworth PW и др. в работе 2023 года [7] представили отчет о двух случаях спонтанной регрессии гистологически подтвержденного рака проксимального отдела толстой кишки. Авторы ссылаются на данные о том, что спонтанная регрессия чаще встречается при колоректальном раке с микросателлитной нестабильностью, и что эти опухоли по своей природе более иммуногенны. Авторы полагают также, что в некоторых случаях опухоли никогда не проявляют себя клинически и поэтому развиваются и регрессируют полностью без ведома пациента [7]. В последнее десятилетие успех ингибиторов контрольных точек иммунитета и недавние одобрения FDA аутологичных клеточных методов лечения вывели иммунотерапию на центральное место в качестве одной из наиболее перспективных стратегий лечения рака, что значительно уменьшило проявлявшийся скептицизм по отношению к иммунотерапии рака [8]. В условиях продолжающихся усилий по разработке методов лечения рака, которые ограничивают нежелательные исходы и побочные эффекты, редкие случаи спонтанных регрессий, несомненно требуют тщательного изучения что может помочь в разработке новых методов лечения [9].

Иммунная система подавляет развитие злокачественных опухолей, используя различные механизмы:

• ликвидацию или подавление вирусной инфекции, что защищает организм от вирус-индуцированных опухолей;

• своевременную элиминацию патогенов и предотвращение образования воспалительного очага, способствующего развитию опухоли;

• специфическое распознавание опухолевых (ОСА, ОАА, ОФА) антигенов и элиминация опухолевых клеток [62–73–10].

Иммунная система обладает множеством факторов, как клеточных, так и гуморальных, способных влиять на опухолевый рост и ограничивать его. [11].

Клетками иммунной системы являются все белые клетки крови (лейкоциты), которые в качестве языка общения используют специфические белки — цитокины (ИФН, ИЛ, ФНО и др.). Различают систему врожденного и адаптивного, системного и локального, клеточного и гуморального иммунитета. Основное микроокружение опухоли представлено как клетками миелоидного ряда — опухоле-ассоциированными макрофагами (ТАМс), миелоидными супрессорными клетками (МДСК), опухольассоциированными тучными клетками (ТАМСs), ассоциированными дендритными клетками (TADCs), так и клетками лимфоидного происхождения — Т-, В-, NK-клетки. Важно отметить фенотипическую и функциональную гетерогенность каждой из этих групп клеток, опосредующих реализацию как эффекторных, так и регуляторных функций. Среди других критических факторов, влияющих на способность различных звеньев клеток осуществлять иммунные реакции, следует отметить их степень и характер инфильтрации в опухоли. Тем не менее, сегодня не вызывает сомнения, что основными иммунокомпетентными клетками являются лимфоциты, способные для решения конкретных задач рекрутировать любые лейкоциты крови. Именно лимфоциты обладают способностью распознавать и запоминать информацию, т. е. обладают иммунологической памятью.

Т-клетки

Важную роль, как в организации общего иммунного ответа, так и в непосредственном уничтожении поврежденных клеток, играют Т-клетки. Обычно эти функции опосредуются CD4 + и CD8 + Т-лимфоцитами, соответственно. Существует представление, что эффекторные CD8 + Т-клетки (CD8 + Tэ) представляют собой гомогенную группу цитотоксических клеток, секретирующих большие количества IFN-γ и протеазы гранзима B, которые действуют синергически, убивая инфицированные или онкогенные клетки. Недавние открытия поставили под сомнение это положение, поскольку помимо регуляторных [12] и фолликулярных популяций CD8 + Т-клеток [13] было описано множество субпопуляций CD8 + Tэ — клеток, каждая из которых обладает различными эффекторными функциями и цитотоксическим потенциалом и играет различную роль во время противоопухолевых иммунных ответов. Эти подмножества, называемые подмножествами Tэ, также были обнаружены в микроокружении опухоли (TME), где они потенциально влияют на противоопухолевый ответ и результаты лечения пациентов [11].

Хотя CD8 + Т-клетки считаются основными эффекторами противоопухолевого иммунитета, CD4 + Т-клетки также играют важную роль в контроле опухоли, либо стимулируя, либо подавляя противоопухолевые ответы. В дополнение к хорошо известной хэлперной функции необходимой для обеспечения эффективного иммунного ответа, CD4 + Т-клетки могут выполнять цитотоксические функции, которые приводят к уничтожению опухолевых клеток, экспрессирующих человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) класса II, или ингибируют рост опухоли за счет секреции интерферона-γ (IFNγ) и фактора некроза опухоли. С другой стороны регуляторные CD4 + Т-клетки (Treg) противодействуют опухолеспецифическим иммунным ответам путем подавления пролиферативной и противоопухолевой активности, среди других клеток, CD8 + Т-клеток и макрофагов [14;15].

В-клетки

В-клетки признаны основными эффекторными клетками гуморального иммунитета, которые подавляют прогрессирование опухоли, путем секреции иммуноглобулинов, стимулируя Т-клеточный ответ и непосредственно убивая раковые клетки. Учитывая эти свойства, их противоопухолевый иммунный ответ в микроокружении опухоли (TME) представляет большой интерес. Хотя иммунные реакции, связанные с Т-клетками, стали терапевтической мишенью с введением в терапию ингибиторов контрольных точек иммунитета, не все пациенты получают пользу от этого лечения. В-клеточные и связанные с В-клетками пути (ось CCL19, — 21/CCR7 и ось CXCL13/CXCR5) играют ключевую роль в активации иммунного ответа через гуморальный иммунитет и локальную иммунную активацию путем формирования третичной лимфоидной структуры (TLS). Однако В-клетки могут проявлять и некоторую протоуморогенную активность в TME. Таким образом, лучшее понимание В-клеточных и связанных с В-клетками путей необходимо для разработки методов эффективного контроля рака [16].

NK-клетки

Не менее важную роль в контроле опухолевого роста играют клетки врожденного иммунитета, в первую очередь естественные киллеры. ЕК-клетки были открыты в 1970 годы как крупные гранулярные лимфоциты, способные уничтожать клетки опухоли без первичной сенсибилизации к мишеням. Естественные киллеры экспрессируют ингибиторные и активационные рецепторы через которые они взаимодействуют с опухолевыми клетками [17]. Выраженная антиген-независимая цитолитическая активность NK-клеток делает их привлекательными для использования в адоптивном клеточном переносе.

Миелоидные клетки

В то же время опухоль обладает множественными механизмами, способными блокировать иммунную систему. Как было указано выше, определенные популяции и Т- и В-клеток могут проявлять не только эффекторную, но и супрессорную, т. е проопухолевую активность. Мощными супрессорами являются миелоидные супрессорные клетки, определяемые в опухолевой ткани, которым посвящено значительное число исследований. Миелоидные супрессорные клетки (MDSC) представляют собой гетерогенную популяцию незрелых миелоидных клеток с иммуносупрессивным действием, которая подвергается массовому размножению во время прогрессирования опухоли. Эти клетки не только напрямую поддерживают иммунное ускользание, но и способствуют инвазии опухоли посредством различных не иммунологических механизмов. Кроме того, доказано, что эта группа клеток снижает эффективность современных противоопухолевых методов лечения, таких как химиотерапия, лучевая терапия и иммунотерапия. Таким образом, MDSCs рассматриваются как потенциальные терапевтические мишени для лечения рака. Стратегии лечения, нацеленные на MDSC, показали многообещающие результаты, как в доклинических исследованиях, так и в клинических испытаниях при их применении отдельно или в сочетании с другими противораковыми методами лечения [18].

Заключение

Так может ли организм излечить себя от рака? На наш взгляд, может. Об этом свидетельствуют многочисленные факты, описанные в научной медицинской литературе. Однако механизмы данного феномена окончательно не ясны. Очевидным является тот факт, что иммунная система причастна, как к возникновению рака, так и его уничтожению.

Литература

1. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting. Immunity. 2004

Aug;21(2):137–48. doi: 10.1016/j.immuni.2004.07.017.

2. Dunn GP, Old LJ, Schreiber RD. The three Es of cancer immunoediting. Annu Rev Immunol. 2004;22:329–60. doi: 10.1146/

annurev.immunol.22.012703.104803.

3. Corthay A. Does the immune system naturally protect against

cancer? Front Immunol. 2014 May 12;5:197. doi: 10.3389/fimmu.2014.00197. eCollection 2014.

4. Everson, T. C. & Cole, W. H. (1966) Spontaneous Regression

of Cancer: Philadelphia, PA: Saunders W. B.

5. Papac RJ. Spontaneous regression of cancer. Cancer Treat

Rev. 1996 Nov ;22(6):395 – 423. d o i: 10.1016/s0305 –

7372(96)90023–7.

6. Hoption Cann SA, van Netten JP, van Netten C, Glover DW.

Spontaneous regression: a hidden treasure buried in time.

Med Hypotheses. 2002 Feb;58(2):115–9. doi: 10.1054/

mehy.2001.1469.

7. Shuttleworth PW, Ullah S, Scott M, Sabri S, Solkar M. Complete

Spontaneous Regression of Colorectal Cancer: A Report of

Two Cases. Cureus. 2023 May 17;15(5):e39128. doi: 10.7759/

cureus.39128. eCollection 2023 May.

8. Carlson RD, Flickinger JC Jr, Snook AE. Talkin’ Toxins: From Coley’s to Modern Cancer Immunotherapy. Toxins (Basel). 2020

Apr 9;12(4):241. doi: 10.3390/toxins1204024

9. Minacapelli CD, Leuszkiewicz P, Patel A, Catalano C, Abdelsayed G, Lalos A et al. The Spontaneous Regression of Primary

Gastrointestinal Malignancies: An Observational Review. Cureus. 2022 Dec 26;14(12):e32970. doi: 10.7759/cureus.32970.

eCollection 2022 Dec.

10. Кадагидзе З.Г., Черткова Иммунная А. И. система и рак.

Практическая онкология. 2016; 17(2):62–73.

11. St Paul M, Ohashi PS. The Roles of CD8+ T Cell Subsets in Antitumor Immunity. Trends Cell Biol. 2020 Sep;30(9):695–704.

doi: 10.1016/j.tcb.2020.06.003. Epub 2020 Jul 2.

12. Yu Y, Ma X, Gong R, Zhu J, Wei L, Yao J. Recent advances in CD8+

regulatory T cell research. Oncol Lett. 2018 Jun;15(6):8187–

8194. doi: 10.3892/ol.2018.8378. Epub 2018 Mar 29.

13. Yu D, Ye L.A Portrait of CXCR5+ Follicular Cytotoxic CD8+

T cells. Trends Immunol. 2018 Dec;39(12):965–979. doi:

10.1016/j.it.2018.10.002. Epub 2018 Oct 28.

14. Tokunaga R, Naseem M, Lo JH, Battaglin F, Soni S, Puccini

A, B cell and B cell-related pathways for novel cancer treatments. Cancer Treat Rev. 2019 Feb;73:10–19. doi: 10.1016/j.

ctrv.2018.12.001. Epub 2018 Dec 3.

15. Zander R, Schauder D, Xin G, Nguyen C, Wu X, Zajac A, Cui W.

CD4+ T Cell Help Is Required for the Formation of a Cytolytic CD8+ T Cell Subset that Protects against Chronic Infection

and Cancer. Immunity. 2019 Dec 17;51(6):1028–1042.e4. doi:

10.1016/j.immuni.2019.10.009. Epub 2019 Dec 3.

16. Tanaka A, Sakaguchi S Regulatory T cells in cancer immunotherapy.. Cell Res. 2017 Jan;27(1):109–118. doi: 10.1038/

cr.2016.151. Epub 2016 Dec 20.

17. Chiossone L, Dumas PY, Vienne M, Vivier E. Natural killer

cells and other innate lymphoid cells in cancer. Nat Rev Immunol. 2018 Nov;18(11):671– 688. doi: 10.1038/s41577–

018– 0061-z.

18. Li K, Shi H, Zhang B, Ou X, Ma Q, Chen Y Myeloid -derived suppressor cells as immunosuppressive regulators and therapeutic targets in cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021 Oct

7;6(1):362. doi: 10.1038/s41392–021–00670–9.

Как повысить иммунитет организма против рака